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22. Juni 2012 (Amsterdam, Niederlande) - Zwei Phase-1/2-Studien zur wöchentlichen und zweimal wöchentlichen Dosierung des oralen Prüfpräparats MLN 9708 in Kombination mit Lenalidomid (Revlimid, Celgene) und Dexamethason zeigten ein sehr günstiges vollständiges Ansprechen (CR). Raten plus sehr gute Partial Response (VGPR) -Raten bei Patienten mit multiplem Myelom (MM).

Die vorläufigen Ergebnisse wurden hier auf dem 17. Kongress der European Hematology Association (EHA) von dem leitenden Forscher Paul Richardson, MD, klinischer Direktor des Jerome Lipper-Zentrums für Multiples Myelom, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, vorgestellt.

Dr. Richardson kommentierte die wöchentlichen Dosierungsergebnisse, die den bislang vollständigsten Datensatz bilden, und sagte gegenüber Medscape Medical News, dass die Reaktionen ermutigend seien. "Für 45 von 65 Patienten, die über 4 Behandlungszyklen mit wöchentlicher Dosierung erhalten haben, gibt es eine hohe Ansprechqualität mit einer Gesamtansprechrate [ORR] von 98% und CR und VGPR von 46%."

Für die zweimal wöchentliche Dosierungsstudie mit bisher 11 Patienten erreichten Patienten, die mindestens 4 Behandlungszyklen erhielten, eine ORR von 100% und eine Ansprechrate von 83% für CR + VGPR. Darüber hinaus schienen sich die Reaktionen mit der Zeit zu verbessern. "Je mehr Patienten behandelt werden, desto aufregender sind die Ergebnisse", berichtete Dr. Richardson. "Selbst nach nur zwei Zyklen sind die Reaktionen mit einer ORR von mehr als 90% bemerkenswert gut."

MLN 9708 ist ein oral bioverfügbarer, reversibler, wirksamer und hochspezifischer 20S-Proteasom-Inhibitor. Es ist der erste experimentelle orale Proteasom-Inhibitor der Boronat-Peptid-Klasse, der sich in der klinischen Entwicklung befindet. Es soll physiochemische Eigenschaften aufweisen, die sich von Bortezomib (Velcade, Millennium Pharmaceuticals) unterscheiden. Bortezomib war der erste Proteasom-Inhibitor, der für die Anwendung bei MM zugelassen ist, wird jedoch intravenös verabreicht.

"Dies ist der erste orale Proteasom-Inhibitor, der erfolgreich in die klinische Anwendung eingeführt wurde, obwohl seine Anwendung natürlich noch in der Forschung ist", sagte Dr. Richardson.

Die Verbindung wurde zuerst im rezidivierten / refraktären Umfeld getestet, was auf eine klinische Aktivität ohne signifikante Neuropathie hindeutete, und wird derzeit in Kombination mit anderen Wirkstoffen, einschließlich Lenalidomid und Dexamethason, sowie in Kombination mit Melphalan und Prednison als Teil von a getestet separate Studie unter der Leitung von Dr. med. Jesus San Miguel, der ebenfalls auf dem Treffen berichtete.

Orale Proteasom-Hemmung

Mechanistisch optimiert MLN 9708 die Proteasomhemmung über ein oral bioverfügbares Medikament. "Die Einnahme des Arzneimittels ein- oder zweimal pro Woche als Pille, anstatt zweimal wöchentlich oder zwei Tage hintereinander zur Infusion in die Klinik zu kommen, ist den meisten Patienten wahrscheinlich vorzuziehen", kommentierte Dr. Richardson.

MLN 9708 wurde speziell entwickelt, um die Toxizität zu minimieren und die Wirksamkeit durch ein Medikamentendesign zu maximieren, das "den Tumor besser durchdringt und gleichzeitig die Nebenwirkungen, insbesondere die Neuropathie, verringert".

Dr. Richardson erklärte, dass das Konstrukt der Verwendung der Kombination von MLN 9708, Lenalidomid und Dexamethason das Konzept illustrierte und validierte, dass bei Zugabe eines Proteasom-Inhibitors zu Lenalidomid, einem immunmodulatorischen Mittel, Synergieeffekte und "hervorragende Ansprechraten" erzielt werden können . "

Er wies darauf hin, dass die MLN 9708-Studien die nächste Generation von Proteasom-Inhibitoren darstellten, die die Kombinationsidee unterstützen. "Sie sind völlig verschiedene Medikamente, aber bringen Sie sie zusammen und Sie haben Synergien. Das zeigt diese Studie, wie auch zahlreiche andere."

Wöchentliche und zweimal wöchentliche Dosierungsversuche

In den 2 Phase-1/2-Studien wird wöchentliches und zweimal wöchentliches orales MLN 9708 in Kombination mit dem Rückgratschema von Lenalidomid und Dexamethason bewertet.

Insbesondere wird MLN 9708 wöchentlich (NCT01217957) oder zweimal wöchentlich (NCT01383928) verabreicht. Die beiden Studien haben ähnliche Studiendesigns und -ziele. Dazu gehören die Bestimmung der Sicherheit, Verträglichkeit, der maximal tolerierten Dosis (MTD), der empfohlenen Phase-2-Dosis und der pharmakokinetischen Eigenschaften von MLN 9708 im Phase-1-Teil der Studien. In der Phase-2-Bewertung werden die kombinierte Ansprechrate von CR und VGPR sowie die ORR, die Ansprechdauer, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben untersucht.

In die Studien eingeschlossene Patienten mussten ein aktives MM haben und zuvor unbehandelt sein. Zu den wichtigsten Ausschlusskriterien gehörten frühere systemische MM-Therapien und periphere Neuropathien über Grad 2.

Das Studiendesign war wie folgt: In der wöchentlichen Studie umfasste das Induktionsprotokoll MLN 9708, das an den Tagen 1, 8 und 15 gegeben wurde; Lenalidomid 25 mg an den Tagen 1 bis 21; und Dexamethason 40 mg an den Tagen 1, 8, 15 und 22. Die Induktion dauerte bis zu einem Dutzend 28-Tage-Zyklen. Die Dosierung des Wartungszyklus erfolgte an den Tagen 1, 8 und 15 nur mit MLN 9708.

In der zweimal wöchentlichen Studie umfasste das Induktionsprotokoll MLN 9708, das an den Tagen 1, 4, 8 und 11 gegeben wurde; Lenalidomid bei 25 mg an den Tagen 1 bis 14; und Dexamethason 20/10 mg für die Zyklen 1 bis 8 und 9 bis 16 an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12. Dies wurde für bis zu 16 Zyklen von 21 Tagen wiederholt. Die Wartung von MLN 9708 wurde an den Tagen 1, 4, 8 und 11 in 21-Tage-Zyklen durchgeführt. Die Wartung für beide Studien wurde bis zum Fortschreiten oder einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

Die wöchentliche Programmeinschreibung umfasst insgesamt 65 Patienten. Die zweimal wöchentliche Dosierungsstudie rekrutiert weiterhin und umfasst 11 Patienten in Phase 1.

In Bezug auf die bisherige Exposition gegenüber der Behandlung bleiben die meisten Patienten laut Dr. Richardson in Behandlung. "In der wöchentlichen Dosierungsstudie bleiben insgesamt [Phase 1 und 2] 75% der Patienten in Behandlung, während bei der zweimal wöchentlichen Dosierung 100% [derzeit 11 Patienten] in Behandlung bleiben."

Die Ergebnisse legen eine empfohlene Phase-2-Dosis von 2, 23 mg / m 2 nahe, die auf der Grundlage der pharmakokinetischen Ergebnisse der Bevölkerung in eine feste Dosis von 4, 0 mg umgewandelt wurde. Die zweimal wöchentliche Studie hat die MTD noch nicht erreicht, es werden jedoch zwei Dosisstufen bewertet: 3, 0 mg und 3, 7 mg.

Periphere Neuropathie niedrig

Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einem Medikament traten bisher bei 97% der Patienten auf, die wöchentlich dosiert wurden, und bei 82% in der zweimal wöchentlichen Studie. "Dosisreduktionen sind hier wichtige Erkenntnisse, und diese betrafen 25% der Patienten bei wöchentlicher Gabe und 36% bei zweimal wöchentlicher Gabe."

Dr. Richardson stellte fest, dass der einzige Tod während der Behandlung auf eine schwere Lungenentzündung zurückzuführen war (verursacht durch das respiratorische Syncytial-Virus). "Dies kann leider bei Myelompatienten auftreten, die stark immungeschwächt sind."

Nebenwirkungen wurden von Müdigkeit und Hautausschlag mit einigen geringfügigen gastrointestinalen (GI) Ereignissen dominiert. Periphere Neuropathie wurde nur bei 19% der Patienten gefunden, die zweimal wöchentlich und 22% wöchentlich dosiert wurden.

"Alles in allem haben sich die Nebenwirkungen von MLN 9708 als beherrschbar erwiesen, wobei Hautausschläge und GI-Effekte die häufigsten Probleme sind. Wichtig ist, dass MLN 9708 ansonsten im Allgemeinen gut vertragen wird und die Rate der Neuropathien niedrig ist." Dr. Richardson fügte hinzu.

Er zog einen Vergleich mit intravenösem Carfilzomib, das Anfang dieser Woche vom Beratungsausschuss für onkologische Arzneimittel der US-amerikanischen Food and Drug Administration eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM erhalten hatte. Carfilzomib ist ein weiterer Proteasom-Inhibitor, der in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason angewendet wird, aber auch intravenös verabreicht wird.

"Diese [periphere Neuropathie] ist tatsächlich die gleiche Rate wie bei der Carfilzomib-Kombinationserfahrung, bei der in 24% der Fälle eine behandlungsbedingte periphere Neuropathie berichtet wurde. Es kann sein, dass Lenalidomid ebenfalls einen geringen Beitrag leistet, da Carfilzomib selbst dies nicht tut." als signifikant neurotoxisch angesehen ", kommentierte Dr. Richardson.

Er fügte hinzu, dass Carfilzomib auch im Allgemeinen gut verträglich sei: "Wichtig ist jedoch, dass es ein intravenöses Mittel ist, und obwohl es eindeutig aktiv ist, muss es alle 28 Tage an einem Tag 1-2, 8-9, 15-16 verabreicht werden . "

Abschließend kommentierte Dr. Richardson, dass derzeit eine strenge CR-Bewertung durchgeführt wird. "Im Vergleich zu Carfilzomib- und Bortezomib-Kombinationen erscheinen diese Ergebnisse günstig und sehen sehr vielversprechend aus, wobei der zusätzliche Vorteil der Bequemlichkeit der oralen Dosierung zur allgemeinen Attraktivität dieses Ansatzes beiträgt."

Antonio Palumbo von der Universität Turin in Italien moderierte die Sitzung. "Es sieht so aus, als würden Sie die wöchentliche Dosierung dem zweimal wöchentlichen Zeitplan vorziehen, während Sicherheit und Wirksamkeit gleichwertig sind", bemerkte er. Er bat den Redner, über die Wahl der wöchentlichen Dosierung als besten Ansatz für den Fortschritt zu spekulieren.

Dr. Richardson erklärte, dass die Häufigkeit von Hautausschlägen beim zweimal wöchentlichen Dosierungsplan höher sei und dass dies ein wichtiger Unterschied sei. "Mein klinischer Eindruck ist, dass … zweimal wöchentlich äußerst aktiv ist und für Patienten mit hoher Tumorlast relevant ist", antwortete er. "Wir haben jedoch ausgereiftere Daten zum Wochenplan und sind beeindruckt, dass die Verträglichkeit und die Fähigkeit zur Langzeitbehandlung gut sind. Daher sehen wir beide Zeitpläne als vielversprechend an. Wahrscheinlich ist die Wochenzeitung derzeit die aufregendste."

Dr. Palumbo fuhr mit seiner Befragung fort: "Ist es möglich, dass der Hautausschlag abnimmt, wenn Sie ohne Lenalidomid zur Erhaltung übergehen, und sind Sie sicher, dass Sie die gleiche Dosis MLN 9708 beibehalten, die Sie während der Induktionsphase während der Langzeitpflege verwendet haben?"

"Wenn Sie die Dosis reduzieren, sehen Sie eine geringere Hauttoxizität. Der Ausschlag ist im Allgemeinen beherrschbar. Ich betone das", sagte Dr. Richardson. "Da wir diese Nebenwirkungen besser in den Griff bekommen, werden sie weniger problematisch. Mit dem Wochenplan war dies sicherlich kein Problem für die Zukunft, wie wir herausgefunden haben. Zweimal in der Woche wird derzeit gearbeitet."

Eine Phase-3-Studie mit wöchentlichem MLN9708, Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem / refraktärem MM (NCT01564537) wird in Kürze eingeleitet. Weitere laufende Studien zu oralem MLN9708 bei MM umfassen eine Phase-1/2-Studie mit MLN9708 plus Melphalan-Prednison bei Patienten mit neu diagnostiziertem MM (NCT01335685), 2 Phase-1-Studien mit MLN9708 bei Patienten mit rezidiviertem / refraktärem MM (NCT00963820, NCT00932698), und eine Phase-1-Studie mit MLN9708 plus Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem MM, die nicht gegen Bortezomib refraktär sind (NCT01415882).

Dr. Richardson war Mitglied des Beirats von Millennium Pharmaceuticals, Celgene, Novartis und Johnson & Johnson. Dr. Palumbo hat finanzielle Beziehungen zu Celgene, Janssen, Millennium Pharmaceuticals und Onyx erklärt.

17. Kongress der European Hematology Association (EHA): Abstract O1144. Präsentiert am 17. Juni 2012.