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2. Juli 2012 - Die Aussichten für Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) waren noch nie besser. Kliniker haben eine immer größere Auswahl an Arzneimitteln, zwischen Imatinib (Gleevec), Dasatinib (Sprycel), Nilotinib (Tasigna), Bosutinib und sehr wahrscheinlich auch Ponatinib, wenn es später in diesem Jahr die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) erhält.

Der 17. Kongress der European Hematology Association (EHA), der kürzlich in Amsterdam, Niederlande, stattfand, präsentierte eine Fülle neuer Daten zu diesen Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten und dritten Linie (TKIs).

"Es ist phänomenal. Das Gesamtüberleben hat sich verbessert. 93 bis 95% der Patienten leben nach 7 bis 8 Jahren Nachuntersuchung", sagte Dr. Daniel DeAngelo, Associate Professor für Medizin an der Harvard Medical School und klinischer Direktor für Leukämie bei Erwachsenen am Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, in einem Interview mit Medscape Medical News. "Im Laufe des Jahrzehnts hat sich das Ergebnis dramatisch verbessert."

Datenübersicht über neue Medikamente

In der EHA wurden Langzeit-Follow-up- und Vergleichsdaten zu Bosutinib, Dasatinib, Nilotinib und Ponatinib vorgestellt.

Dasatinib-Daten (Bristol-Myers Squibbs) zeigten, dass die Erstbehandlung mit 100 mg zu schnelleren und tieferen Ansprechraten im Vergleich zu Imatinib 400 mg führte. Dies ergab eine 3-Jahres-Nachuntersuchung der DASISION (Dasatinib versus Imatinib-Studie in Treatment-Naive) CML-CP-Patienten). Die mediane Zeit bis zur vollständigen zytogenen Reaktion (CCyR) für Dasatinib betrug 3, 2 Monate gegenüber 6, 0 Monaten für Imatinib. Die mediane Zeit bis zur molekularen Hauptantwort (MMR) betrug 15 gegenüber 36 Monaten. Nach 3 Jahren wurde eine MMR bei 68% der mit Dasatinib behandelten Patienten und bei 55% der mit Imatinib behandelten Patienten erreicht (P <0, 0001). Im Rahmen des ursprünglichen DASISION-Studiendesigns ist eine langfristige Nachsorge für 5 Jahre geplant.

In der BELA-Studie von Pfizer wurde Bosutinib mit Imatinib verglichen und berichtet, dass 79% der Patienten unter Bosutinib nach mindestens 30-monatiger Nachbeobachtungszeit CCyR zeigten, gegenüber 81% unter Imatinib. 61% unter Bosutinib gegenüber 52% unter Imatinib erreichten eine MMR ; und 30% unter Bosutinib gegenüber 22% unter Imatinib erreichten gemäß einer Intent-to-Treat-Analyse eine vollständige molekulare Reaktion (CMR). Die BELA-Studie ist ein offener Phase-3-Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib in Kombination mit Imatinib bei Patienten mit neu diagnostizierter chronischer CML-Phase.

Nilotinib-Daten (Novartis) zeigten überlegene Ergebnisse im Vergleich zu Imatinib bei neu diagnostizierten Patienten im ENESTnd 3-Jahres-Follow-up. Eine signifikant niedrigere Progressionsrate zur CML in der beschleunigten / Explosionsphase, niedrigere Mutationsraten und signifikant höhere Raten der MMR und der molekularen Reaktion wurden für Nilotinib im Vergleich zu Imatinib beobachtet. Die Unterschiede in der Geschwindigkeit der molekularen Reaktion zwischen Nilotinib und Imatinib nahmen mit der Zeit zu. Eine andere auf der EHA vorgestellte Studie zeigte, dass Nilotinib bei Patienten mit CML mit nachweisbarer Erkrankung nach 2 Jahren Imatinib tiefere molekulare Reaktionen gegenüber anhaltendem Imatinib induzierte, wie aus den 12-Monats-Ergebnissen von ENESTcmr hervorgeht.

Daten zu Ponatinib (Ariad), einem Pan-BCR-ABL-Hemmer in der Untersuchung, zeigten, dass 54% der chronisch-phasigen CML-Patienten, die vorbehandelt waren und gegen andere TKIs refraktär waren, einschließlich 70% mit einer T315I-Mutation, eine wichtige CyR (MCyR) erreichten ). CCyR wurde von 44% der Patienten erreicht. Das mediane Follow-up von CML-Patienten in der chronischen Phase beträgt 10, 1 Monate. Die Daten wurden aus der zentralen PACE-Studie bei CML-Patienten aktualisiert, die gegen Dasatinib oder Nilotinib resistent oder intolerant waren oder die die T315I-Mutation hatten.

Imatinib bereitet die Bühne

Imatinib war das erste orale zielgerichtete Medikament in der Krebstherapie und das erste in der CML. "Imatinib legt die Messlatte sehr hoch", reflektiert Dr. DeAngelo, "aber das bedeutet nicht, dass es das beste Medikament ist."

Patienten, bei denen signifikante Nebenwirkungen auftreten, die Resistenz gegen Imatinib entwickeln oder die eine Intoleranz aufweisen, müssen das Arzneimittel abbrechen. "Diese Kategorien stellen eine kleine Anzahl von Patienten dar, aber es ist wichtig, alternative Medikamente der zweiten und dritten Generation für Patienten verfügbar zu haben", fügte Dr. DeAngelo hinzu.

Im Jahr 2006 erhielt Dasatinib die Zulassung der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für CML bei Patienten, die gegenüber Imatinib refraktär oder intolerant waren. Im Jahr 2010 erhielt es die Zulassung für die Anwendung bei Patienten, bei denen CML neu diagnostiziert wurde. Nilotinib (Tasigna) erhielt 2007 die FDA-Zulassung für zuvor behandelte CML und 2010 für neu diagnostizierte Patienten. Diese beiden Medikamente sind die ersten beiden Medikamente der zweiten Generation für CML. Sie sind stärkere Inhibitoren von BCR-ABL als Imatinib und zeigen eine signifikante Aktivität gegen alle resistenten Mutationen mit Ausnahme der T315I-Mutation.

Bosutinib hält langfristiges Versprechen

Bosutinib ist ein weiterer TKI der zweiten Generation. Dr. Carlo Gambacorti, Hämatologe-Onkologe von der Universität Mailand, Bicocca, Monza, Italien, der auf der EHA Ergebnisse vorstellte, kommentierte die BELA-Vergleichsstudie mit Imatinib und stellte fest, dass die Ergebnisse Ergebnisse mit anderen TKIs der zweiten Generation in widerspiegelten dass Sie schnellere und tiefere molekulare Remissionen erhalten. "Dies führt zu einer verringerten Anzahl von Fortschritten in der beschleunigten Phase oder in der Explosions- / Krisenphase, normalerweise innerhalb des ersten Behandlungsjahres", sagte Dr. Gambacorti in einem Interview mit Medscape Medical News.

Nach 30 Monaten erreichten 4% der Patienten in der Bosutinib-Gruppe eine beschleunigte Phase oder eine Explosions- / Krisenphase, verglichen mit 6% der Patienten, die Imatinib einnahmen. Das Gesamtüberleben nach 30 Monaten wurde von 97% der Patienten in der Bosutinib-Gruppe gegenüber 95% in der Imatinib-Gruppe mit 5 von 250 gegenüber 10 von 252 drogenbedingten Todesfällen in jeder Gruppe erreicht.

"Der Vergleichspräparat Imatinib ist ein sehr wirksames Medikament, und die meisten Patienten werden von ihm gut versorgt. Die geringe Anzahl von Imatinib-Patienten zeigt jedoch eine bessere Reaktion auf Bosutinib", betonte Dr. Gambacorti.

Es ist bemerkenswert, dass ein kleiner Teil der Patienten Bosutinib nicht vertragen konnte und in den ersten Wochen abgesetzt wurde. "Die meisten wurden abgesetzt, weil der Arzt mit dem Medikament oder der Behandlung von Magen-Darm-Effekten wie Übelkeit und Erbrechen nicht vertraut war, aber diese können effektiv behandelt werden."

Aufgrund dieser Aussetzer erreichte die Studie nach 12 Monaten nicht ihren primären CCyR-Endpunkt, zeigte jedoch nach 12 Monaten signifikante Unterschiede bei MMR und CMR. "Die CMR ist theoretisch die Reaktion, die die Tür für das Absetzen des Arzneimittels öffnen könnte", kommentierte Dr. Gambacorti und fügte hinzu, dass bei Bosutinib im Gegensatz zu anderen TKIs der zweiten Generation keine schwerwiegende nachteilige Toxizität beobachtet wurde.

Dr. Gambacorti, der sich allgemeiner mit CMR befasste, erklärte, dass ein Patient, wenn er längere Zeit in CMR bleiben würde, wahrscheinlich eine normale Lebenserwartung haben würde, basierend auf anderen Daten zu Imatinib. "Dies ist die erste Krankheit, bei der wir einen Patienten wieder in die normale Lebenserwartung bringen können. Patienten, die nach 24 Monaten Bosutinib mit CMR erhalten, haben möglicherweise einen ähnlich positiven Ausblick."

Dr. Gambacorti kam zu dem Schluss, dass Bosutinib am wahrscheinlichsten bei etwa 20% der Patienten angewendet wird, die bei der Einnahme von Imatinib nicht gut ansprechen. "Bei Patienten mit einer schlechten Prognose wird Bosutinib wie andere TKIs der zweiten Generation wahrscheinlich über 50% von ihnen in eine zytogenetische Remission zurückführen", sagte Dr. Gambacorti. "Hier gehen diese Medikamente hin."

Er stand jedoch zu der Wirksamkeit von Imatinib als Erstlinientherapie. "Es ist schwierig, einen Ferrari zu schlagen, besonders wenn es sich um einen Ferrari handelt, der dem Patienten keinen Schaden zufügt", kommentierte Dr. Gambacorti.

Ponatinib: Ein T315I-Inhibitor

Ponatinib ist ein Pan-BCR-ABL-Inhibitor der dritten Generation. Es markiert einen weiteren Wendepunkt in der therapeutischen Vorgeschichte der CML, da neben anderen Fällen der refraktären CML die Behandlung von Patienten mit der Gatekeeper-T315I-Mutation untersucht wird, für die derzeit kein anderes Medikament verfügbar ist.

Die auf der diesjährigen EHA vorgestellte Studie stellte Patienten dar, bei denen die Behandlung mit einem Medikament der zweiten Generation - Dasatinib oder Niliotinib - fehlgeschlagen war. Die meisten hatten auch Imatinib versagt.

"Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib sind bei Patienten mit der T315I-Mutation nicht wirksam", kommentierte Dr. DeAngelo. "Es gibt auch andere Mutationen, die Nilotinib unwirksam machen, und andere, die Dasatinib unwirksam machen. Diese Mutationen sind jedoch empfindlich gegenüber Ponatinib."

Ariad, das Unternehmen, das Ponatinib entwickelt, erwartet, im dritten Quartal 2012 in der Europäischen Union und in den USA die Zulassung von Ponatinib für Patienten zu beantragen, bei denen Dasatinib und Nilotinib versagt haben. Dies schließt auch Patienten mit der T315I-Mutation ein.

In naher Zukunft wird bei neu diagnostizierten Patienten eine randomisierte klinische Studie (RCT) mit Ponatinib im Vergleich zu Imatinib durchgeführt. Es werden zusätzliche Informationen zu Toxizitätsprofilen erhalten, die möglicherweise zu einer Erstindikation führen.

Auf die Frage, wo er die Erteilung von Ponatinib in Betracht ziehen würde, wenn die Zulassung erteilt wird, sagte Dr. DeAngelo: "Ponatinib bietet einen neuen Ansatz für Patienten, bei denen Dasatinib oder Nilotinib versagen, da wir derzeit keine gute Alternative für sie haben. Mit Ausnahme der chronischen Erkrankung mit geringem Risiko In der Phase CML verwende ich bei der Mehrzahl meiner Patienten normalerweise einen TKI der zweiten Generation als erste Linie. "

Dr. DeAngelo fügte hinzu, dass ein Patient, der während der Behandlung mit Imatinib Fortschritte machte und eine T315I-Mutation aufwies, direkt zu Ponatinib übergehen würde. Eine Mutationsanalyse wird bei nicht vorbehandelten Patienten immer noch nicht empfohlen.

Kopf-an-Kopf-Vergleiche

Drei Kopf-an-Kopf-RCTs haben die folgenden Behandlungsmittel verglichen: Imatinib und Niliotinib, Imatinib und Dasatinib sowie Imatinib und Bosutinib. Diese Informationen wurden auf der EHA vorgestellt.

Dr. DeAngelo kommentierte die Ergebnisse der Dasatinib-Imatinib-Studie (3-Jahres-Follow-up der DASISION-Studie) und sagte, dass Dasatinib besser vertragen zu werden scheint. "Es gab im Allgemeinen eine etwas größere Anzahl von Patienten mit Pleuraergüssen im Dasatinib-Arm, aber alle anderen Nebenwirkungen waren im Imatinib-Arm höher. Die Patienten hatten eine schnellere Reaktionszeit und erreichten eine vollständige zytogenetische Remission unter Dasatinib war fast doppelt so schnell ", sagte er.

Darüber hinaus fügte er hinzu, dass mehr Patienten unter Dasatinib eine MMR erreichten. "Auf den ersten Blick scheint Dasatinib mit diesen Endpunkten Imatinib überlegen zu sein."

Dr. DeAngelo sagte, dass die Bosutinib-BELA-Studie auf CCyR ausgerichtet war und mit Imatinib identisch war, MMR jedoch in der Bosutinib-Gruppe besser war. "Bosutinib hatte eine höhere MMR und eine vollständige molekulare Ansprechrate, aber der Endpunkt der CCyR war mit 79% für Bosutinib und 80% für Imatinib identisch. Ich gehe davon aus, dass das Medikament aktiver als Imatinib ist, aber die CCR-Rate war der primäre Endpunkt der Studie und es gab keinen Unterschied ", sagte er.

Dr. DeAngelo fügte hinzu, dass mehr Patienten in der Bosutinib-Gruppe Durchfall hatten als in der Imatinib-Gruppe, aber in der Imatinib-Gruppe wurde über eine größere Anzahl von muskuloskelettalen Problemen und Ödemfällen berichtet. "Es funktioniert bei Patienten, bei denen Imatinib versagt, hat aber auch ein anderes Toxizitätsprofil als Dasatinib und Nilotinib. Es wäre gut, dies als weitere Behandlungsoption zu haben."

Dr. DeAngelo hat bekannt gegeben, dass er im Novartis-Beirat saß und von Ariad ein Honorar erhalten hat. Dr. Gambacorti hat Forschungsgelder von Pfizer erhalten.

17. Kongress der European Hematology Association. Abstracts O1106, O0587 und O1104. Präsentiert am Sonntag, 17. Juni 2012; Samstag, 16. Juni 2012; bzw. Sonntag, 17. Juni 2012.