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19. Juni 2012 (Amsterdam, Niederlande) - Ibrutinib, ein Prüfpräparat zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL), hat eine anfängliche dramatische Verringerung der Lymphknotenmasse gezeigt. Dies geht jedoch mit einem gleichzeitigen Anstieg der Lymphozyten im Kreislauf einher, berichteten Forscher hier auf dem 17. Kongress der European Hematology Association.

Dies hat es schwierig gemacht, das Ansprechen auf das Medikament zu beurteilen, aber Experten glauben, dass es eher eine Umverteilung als ein Fortschreiten der Krankheit zeigt, und waren von den frühen Daten, die für dieses Mittel gemeldet wurden, begeistert.

Ibrutinib (ehemals PCI-32765, entwickelt von Pharmacyclics) ist ein erstklassiges orales Mittel, das die Tyrosinkinase von Bruton, eine kritische Signalkinase im B-Zell-Rezeptorweg, selektiv hemmt.

Als Anfang dieses Jahres erstmals Daten zu diesem Wirkstoff veröffentlicht wurden, begrüßten Experten die Ergebnisse als potenzielle Änderung der Praxis, obwohl sie aus frühen klinischen Studien stammten. "Dies ist eines der aufregendsten neuen Ziele, und ich denke, es wird die Art und Weise, wie wir Lymphome behandeln, verändern", sagte Dr. José Baselga, Chefarzt für Hämatologie / Onkologie am Krebszentrum des Massachusetts General Hospital in Boston.

Aktualisierte Daten zeigen nun, dass das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit therapienaiver CLL nach 15 Monaten 96% und bei rezidivierten / refraktären Patienten nach 18 Monaten 87, 7% betrug.

Susan O'Brien, MD, von der Abteilung für Leukämie in der Abteilung für Krebsmedizin am Anderson Cancer Center der Universität von Texas in Houston, hielt die erste von zwei Präsentationen zu Ibrutinib aus der Phase 1b / 2-Studie PCYC-1102-CA . Ihr Vortrag konzentrierte sich auf die Gesamtansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben bei therapienaiven und rezidivierten / refraktären Patienten. "Wir sehen bei therapienaiven Patienten ein schnelleres Ansprechen und ein vollständigeres Ansprechen" als bei rezidivierten / refraktären Patienten, sagte sie.

Die ORR, basierend auf den Kriterien des Internationalen Workshops zu chronischer lymphatischer Leukämie (iwCLL), betrug 81% bei nicht vorbehandelten Patienten, die Ibrutinib 420 mg / Tag (niedrig dosierte Gruppe) erhielten, und 40% bei Patienten, die Ibrutinib 840 mg / Tag (hoch) erhielten Dosisgruppe). Die höher dosierte Kohorte wurde vorzeitig geschlossen, da die Ergebnisse in den beiden Behandlungsgruppen vergleichbar waren.

"Die Gesamtansprechrate [in beiden Dosen] in dieser behandlungsnaiven Population betrug 74% mit einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 12, 8 Monaten", berichtete Dr. O'Brien. Wenn Knotenantworten hinzugefügt wurden, hatten 87% der Patienten eine Reduktion der Lymphknoten um mehr als 50%. "Wir sehen auch zu diesem Zeitpunkt einige vollständige Remissionen", fügte sie hinzu.

Die Tatsache, dass vollständige Antworten gesehen wurden, wurde zuvor von Dr. Baselga hervorgehoben, der erklärte, dass dies eine "sehr schwer zu behandelnde Population" sei.

In der PCYC-1102-CA-Studie gab es 5 Behandlungsgruppen - 3 Gruppen, die Ibrutinib 420 mg / Tag erhielten, und 2 Gruppen, die Ibrutinib 840 mg / Tag erhielten. Die niedrig dosierten Gruppen bestanden aus rezidivierten / refraktären Patienten, therapienaiven Patienten über 65 Jahren und rezidivierten / refraktären Hochrisikopatienten. Die hochdosierten Gruppen bestanden aus Rückfall- / refraktären Patienten über 65 Jahren und therapienaiven Patienten über 65 Jahren. Die Mehrheit der Patienten in den behandlungsnaiven Kohorten war älter als 75 Jahre. Nur 6% der therapienaiven Patienten hatten eine Deletion der 17p13-Chromosomenregion, während 36% der rezidivierten / refraktären Patienten dies taten.

Dr. O'Brien konzentrierte sich auf das progressionsfreie Überleben bei den 27 rezidivierten / refraktären Patienten in der Niedrigdosisgruppe nach 18, 0 Monaten und bei den 34 rezidivierten / refraktären Patienten in der Hochdosisgruppe nach 13, 8 Monaten -oben.

Nur 1 Patient in der niedrig dosierten Gruppe machte Fortschritte. Vier Patienten in der niedrig dosierten Gruppe und einer in der hoch dosierten Gruppe setzten Ibrutinib ab. Die häufigste Nebenwirkung war Durchfall, der selbstlimitierend war. "Diese Mittel sind nicht myelosuppressiv … Die hämatologische Toxizität vom Grad 3/4 war minimal, mit 3 Infektionen vom Grad 3/4 in dieser über 65-jährigen Population", berichtete Dr. O'Brien.

Interessantes Reaktionsmuster

Dr. O'Brien beschrieb das Reaktionsmuster mit Ibrutinib. "Anfangs sehen wir eine dramatische Verringerung der Lymphknotenmasse, aber gleichzeitig sehen wir, dass … Lymphozyten im Kreislauf zunehmen", sagte sie. "Mit der Zeit fallen die Lymphozyten ab und diese Patienten werden zu partiellen Respondern."

Viele Patienten hatten nach 2 Monaten eine Verringerung der Lymphknotenmasse um mehr als 50%; Aufgrund ihrer Lymphozytose erfüllten sie jedoch nicht die iwCLL-Kriterien für eine Remission.

Thomas Kipps, MD, Professor für Medizin und stellvertretender Forschungsdirektor am Moores UCSD Cancer Center an der Universität von Kalifornien in San Diego, Kalifornien, erklärte, dass Ibrutinib neben Brutons Tyrosinkinase auch Enzyme beeinflussen könnte. "Wir müssen diese zusätzlichen enzymhemmenden Aktivitäten im Auge behalten. Es wurde gezeigt, dass das Medikament die Lymphozytose dramatisch induziert, was vermutlich auf eine Entleerung der Lymphknoten in das Blut zurückzuführen ist."

Er wies darauf hin, dass wenn die Leukämiezellen in den Lymphknoten die Überlebens- und Wachstumssignale erhalten, die zur Erhöhung der Anzahl der weißen Blutkörperchen beitragen, dies tatsächlich ein gewünschter Effekt sein könnte, obwohl dies zunächst problematisch erscheint.

Dr. O'Brien fügte jedoch hinzu, dass im Laufe der Zeit, wenn der Lymphozytenspiegel sinkt, "viele dieser Knoten-Responder nach Standardkriterien zu Teil-Respondern werden".

Dr. O'Brien kam zu dem Schluss, dass diese Daten Phase-3-Studien bei therapienaiven und rezidivierten / refraktären Patienten mit CLL unterstützen.

Ibrutinib in Kombinationen

Jennifer Brown, MD, Assistenzprofessorin am Department of Medicine der Harvard Medical School in Cambridge, Massachusetts, präsentierte vorläufige Daten zu Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (Rituxan).

Die Patienten erhielten Ibrutinib 420 mg / Tag in 28-Tage-Zyklen plus Bendamustin 70 mg / m² an den Tagen 1 und 2 und Rituximab 375 mg / m² in Zyklus 1 und 500 mg / m² in den Zyklen 2 bis 6 bis zum Fortschreiten der Krankheit.

Dr. Brown stellte fest, dass 23% der Patienten älter als 70 Jahre waren und dass 40% der Patienten 3 frühere Therapien erhalten hatten.

"Die Kombination mit Bendamustin und Rituximab verringert die frühe Lymphozytose weitgehend", sagte Dr. Brown, die mit dem Einzelwirkstoff Ibrutinib beobachtet wurde. "Die normale Reaktion bleibt erhalten und ist, wenn überhaupt, früher mit der Kombination etwas tiefer."

Derzeit beträgt die mediane Nachbeobachtungszeit 8, 1 Monate, wobei 77% der Patienten noch die Studienmedikamente einnehmen. "Insgesamt betrug die Ansprechrate bei der medianen Nachuntersuchung 93%, wobei 13% eine vollständige Remission und 3% eine vollständige Remission mit Lymphozytose (oder Knotenreaktion) erreichten", berichtete Dr. Brown.

Sie fügte hinzu, dass diese Ergebnisse im Vergleich zu den im letzten Jahr veröffentlichten historischen Daten (J Clin Oncol. 2011; 29: 3559-3566) günstig sind, bei denen Bendamustin und Rituximab bei rezidivierten Patienten eine Gesamtansprechrate von 59% zeigten (9% erreichten eine vollständige Antwort).

Dr. Brown berichtete, dass keine zusätzlichen toxischen Wirkungen beobachtet wurden, wenn Ibrutinib zu Bendamustin und Rituximab gegeben wurde.

Sie erklärte, dass Ibrutinib plus Bendamustin und Rituximab nun in eine Phase-3-Studie eintreten werden.

Dr. Kipps sagte, dass die Toxizitäten im Zusammenhang mit Ibrutinib nicht unähnlich zu denen im Zusammenhang mit der Standardchemotherapie sind und dass Patienten im Laufe der Zeit einen Rückgang der Lymphozytenzahl zu haben scheinen. "Es ist ermutigend, dass es einen längerfristigen therapeutischen Nutzen geben könnte."

Dr. Kipps wies darauf hin, dass neu bewertet werden muss, ob der Anstieg der Lymphozytenzahl tatsächlich ein Fortschreiten der Krankheit darstellt, da er mit einer Verringerung der Lymphknotengröße einhergeht. Stellt dies "eine Zunahme der Tumorlast oder nur eine Umverteilung der Tumorlast dar? Ich denke, wir müssen die Tatsache genehmigen, dass dies Teil der Reaktion ist und nicht als fortschreitende Krankheit angesehen werden sollte. Als solche weitere Tests dieser Medikamente in Registrierungsversuche sollten nicht ausgeschlossen werden ", sagte er.

Trotz des Anstiegs der Lymphozyten sagte Dr. Kipps, dass er Ibrutinib begrüße. "Das erhoffte Ergebnis ist, dass wir ein anderes Mittel zur Behandlung von Patienten mit dieser Krankheit mit einem anderen Wirkmechanismus haben werden und die Fähigkeit, Patienten entweder allein oder in Kombination mit anderen Mitteln zu behandeln, einen wünschenswerten therapeutischen Nutzen bieten kann. " er sagte.

Diese Studie wurde von Pharmacyclics gesponsert, die Ibrutinib entwickelten. Dr. O'Brien berichtet, Forschungsunterstützung von Pharmacyclics erhalten zu haben. Dr. Brown berichtet, dass er als Berater für Pharmacyclics, Avila Therapeutics, Calistoga Pharmaceuticals, Celgene, Genentech und Emergent Biosolutions tätig war. und Forschungsgelder von Genzyme und Celgene erhalten. Dr. Kipps berichtet, Berater von GlaxoSmithKline und Genmab zu sein; und Forschungsgelder von Abbott, GlaxoSmithKline, Genmab, Genentech, Sanofi-Aventis, Celgene, Cephalon und Memgen erhalten.

17. Kongress der European Hematology Association (EHA): Abstracts O0542 und O0543. Präsentiert am 15. Juni 2012.